無菌藥品包裝的完整性評估應(yīng)貫穿于藥品的有效期。一般說來，應(yīng)分別在以下三個階段進行包裝的完整性測試：①產(chǎn)品包裝系統(tǒng)的初期研發(fā)階段；②日常生產(chǎn)；③有效期內(nèi)的穩(wěn)定性考察。如果包裝設(shè)計和包裝材料發(fā)生重大改動、或生產(chǎn)工藝發(fā)生改變(包括滅菌條件的改變)，應(yīng)對產(chǎn)品包裝的完整性進行再確認。

     一、產(chǎn)品研發(fā)階段的完整性測試     在產(chǎn)品研發(fā)階段，需進行詳細的檢測，因為它要在規(guī)?；a(chǎn)之前為制定產(chǎn)品的設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。在此階段，應(yīng)根據(jù)藥品的最終用途以及生產(chǎn)時的潛在變化因素來選擇適當(dāng)?shù)陌b。以完整性作為選擇包裝的前提條件。應(yīng)考查包裝的耐受性，以確保包裝內(nèi)的藥品及導(dǎo)流通道在生產(chǎn)過程中和使用之前仍然保持無菌狀態(tài)。對產(chǎn)品包裝的完整性進行評價時，應(yīng)考慮到在滅菌或生產(chǎn)過程中可能會遇到的嚴格條件。同樣，應(yīng)對儲存、運輸和發(fā)放等各階段可能遇到的嚴格條件進行模擬性試驗，以驗證包裝設(shè)計的完整性。

     可采用物理手段或微生物挑戰(zhàn)試驗來測試無菌藥品包裝的完整性。與微生物挑戰(zhàn)試驗相比，物理檢測有諸多優(yōu)點，如靈敏度高、使用方便、檢測迅速等，但是，物理檢測往往需要配備專用儀器設(shè)備，并且還要有相關(guān)的專業(yè)技術(shù)等。

     進行藥品包裝完整性檢測的主要目的在于確保無菌產(chǎn)品始終保持無菌狀態(tài)。因此，在產(chǎn)品包裝的研發(fā)階段，最好既采取物理檢測方法同時又采取微生物挑戰(zhàn)方法，通過兩種方法結(jié)果的比較才能獲得微生物侵入與物理檢測條件間的相關(guān)性。如果建立起這樣的相關(guān)性，那么，在產(chǎn)品的常規(guī)生產(chǎn)和穩(wěn)定性考察期間，只需用物理方法檢測包裝的完整性即可，因為在研發(fā)階段的物理檢測和微生物挑戰(zhàn)試驗的相關(guān)性資料能夠支持說明物理檢測的可靠性。但是，如果企業(yè)的物理檢測條件不足，則采用微生物侵入試驗法。

     二、常規(guī)生產(chǎn)時的完整性測試在此階段，按SOP要求對相應(yīng)的生產(chǎn)、工藝及微生物狀況進行監(jiān)控。 除了對生產(chǎn)過程控制外，可采用在線或非在線的物理檢測方法，對產(chǎn)品的包裝質(zhì)量進行非連續(xù)性檢測，以確認常規(guī)生產(chǎn)時包裝完整性的物理測定參數(shù)與產(chǎn)品研發(fā)階段確立的標(biāo)準(zhǔn)相符。如果在日常生產(chǎn)中對關(guān)鍵生產(chǎn)工序有較好的控制措施，那么就不必在生產(chǎn)線上對產(chǎn)品或包裝好的成品進行連續(xù)性監(jiān)測。如果常規(guī)生產(chǎn)時的物理檢測結(jié)果均在研發(fā)階段建立的物理參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)范圍之內(nèi)，就不必進行微生物挑戰(zhàn)性試驗。

     三、成品穩(wěn)定性考察的完整性測試

     在成品的穩(wěn)定性考察階段，可采用物理檢測方法或微生物挑戰(zhàn)試驗來評價產(chǎn)品包裝系統(tǒng)的密閉完整性。要在規(guī)定的貯存條件和時間間隔下檢測密閉系統(tǒng)的完整性，在有效期的開始和終了時均必須檢測。在無菌藥品包裝的穩(wěn)定性考察方案中，僅憑無菌檢查結(jié)果并不能確保產(chǎn)品包裝在其整個有效期內(nèi)的密閉完整性。

     四、微生物檢測和物理檢測方法的對比

     在物理檢測和微生物檢測的對比試驗中，應(yīng)確定出當(dāng)物理參數(shù)達到何種范圍時，微生物將會侵入產(chǎn)品包裝?？赏ㄟ^直接或間接手段獲得二者之間的相關(guān)性。

     如果二者成直接相關(guān)，那么可根據(jù)物理參數(shù)確定包裝缺陷的參數(shù)范圍。對已知缺陷參數(shù)范圍的包裝進行微生物侵入試驗，從而確定微生物能夠侵入包裝內(nèi)的物理參數(shù)范圍。

     這些相關(guān)性資料通常是在對產(chǎn)品包裝及生產(chǎn)工藝進行研發(fā)的階段獲得的。所有數(shù)據(jù)應(yīng)詳細記錄，并且足以確定當(dāng)物理參數(shù)達到何種范圍時，會發(fā)生微生物侵入。此關(guān)系一旦確定，就可根據(jù)物理參數(shù)來評估有效期內(nèi)產(chǎn)品包裝的完整性。

     但是，有時可能無法確定物理參數(shù)和微生物參數(shù)之間的直接相關(guān)性。由于設(shè)計或材料等原因，包裝系統(tǒng)可能無法進行分級式破壞。此時，即使可以采用人為的方法來制造一些包裝上的缺陷，進行物理性檢測時所得到的數(shù)據(jù)也未必會有太大的區(qū)別，除非此缺陷達到極其嚴重的程度，否則不會發(fā)生微生物入侵的現(xiàn)象。在此種情形下，就無法確定微生物入侵與物理性檢測值之間的直接關(guān)系。如果這樣，只能以包裝上的已知缺陷作為判斷試驗結(jié)果合格與否的依據(jù)。

     五、評估方法的選擇

     應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品包裝密封件系統(tǒng)的設(shè)計、生產(chǎn)工藝(包括滅菌工藝)及產(chǎn)品用途來確定產(chǎn)品包裝的完整性檢測方法。不可能用一種固定的物理或微生物檢測方法，來測定所有無菌藥品包裝系統(tǒng)的完整性。

在對包裝系統(tǒng)的完整性進行評估測試的初始階段，可采用多種物理檢測手段，包括加壓和真空衰減試驗、染色劑浸沒試驗、液體化學(xué)示蹤劑檢測、空容器的氣體電離試驗、塑料或玻璃容器的高電壓泄漏檢測試驗、玻璃裂縫的目檢、以及氣體泄漏試驗或包裝頂部空間內(nèi)的氣體分析等。此外，像螺旋蓋扭力矩檢測、橡膠塞殘存密封力或熱密封強度檢測實驗等也可用于包裝密封的完整性評估。

      用于評估密閉完整性的微生物檢測方法各不相同，它與包裝的設(shè)計、生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品用途相關(guān)。微生物學(xué)檢測方法包括固定型容器的密封件浸沒實驗、特定包裝的接種運輸試驗及帶彎曲通道包裝的需氧微生物挑戰(zhàn)性實驗等。